制药巨头武田制药（Takeda）近日宣布，该公司已向日本厚生劳动省递交其开发的干细胞药物darvadstrocel（开发代码为Cx）的上市申请，用于治疗非活动性/轻度活动性管腔克罗恩病成人患者的复杂肛瘘。
此前，darvadstrocel已于年3月在欧盟获批上市（商品名为Alofisel），用于治疗非活动性/轻度活动性管腔克罗恩病患者的复杂肛周瘘。此外，一款商品名为Cuepistem的自体脂肪来源的间充质干细胞药物，已于年1月在韩国获批上市，适应症为复杂性克罗恩病并发肛瘘。
darvadstrocel与克罗恩病
darvadstrocel是一种异基因（或供体来源）扩增脂肪干细胞悬浮液，曾先后于年、年、年分别在欧盟、美国、日本被授予孤儿药资格（ODD）。此外，darvadstrocel还被美国FDA授予了治疗克罗恩病成人患者复杂肛周瘘的再生医学先进疗法（RMAT）。
darvadstrocel通过局部给药，用于治疗对至少一种常规疗法或生物疗法反应不足的克罗恩病成人患者的复杂肛周瘘。darvadstrocel应在瘘管处理后使用。
此次申请文件包括2项临床试验的数据：日本研究Darvadstrocel-以及在欧洲和以色列进行ADMIRE-CD试验。Darvadstrocel-是一项多中心、开放标签、非对照Ⅲ期研究，在22例日本成人非活动性/轻度活动性管腔克罗恩病患者中开展，评估了darvadstrocel治疗复杂性肛瘘的有效性和安全性。该研究的结果将在近期召开的相关学术会议上公布。ADMIRE-CD是一项随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验，在例无活动性/轻度活动性管腔克罗恩病成人患者中开展，评估了darvadstrocel治疗复杂肛瘘的疗效和安全性。
克罗恩病（CD）一种病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，具有终身复发倾向，且重症患者迁延不愈，预后不良。克罗恩病可影响到消化系统的任何部分，从口腔至肛门都有可能发生跳跃性病变，多发于末端回肠和右半结肠，主要临床症状是腹痛、腹泻和黏液脓血便。
克罗恩病目前发病机制尚不十分清楚，但普遍认为与免疫、遗传、环境、感染等相关。目前克罗恩病的治疗手段，主要是依靠以抑制炎性反应和调节免疫为主的药物进行相关治疗，药物作用不明显，治疗效果不佳。
其他干细胞药物的临床疗效
近年来，干细胞疗法成为研究的热点之一。其中间充质干细胞因其具有强大的自我复制和分化能力，以及迁移归巢、修复损伤组织的能力，并且具有调节免疫和抑制炎性反应的作用，能明显降低促炎因子水平，改善肠道组织病理。因此，干细胞成为当下克罗恩病治疗中最具前景的疗法之一。
Garcia等进行了自体脂肪干细胞治疗克罗恩病合并肛瘘的Ⅱ期临床试验，共有50名患者入组，将患者随机分为脂肪干细胞+纤维蛋白凝胶组和单纯纤维蛋白凝胶组，前者瘘管修复成功率达71%，后者为16%。治疗后进行1年的随访，脂肪干细胞治疗组患者生活质量明显好于对照组，两组无明显治疗副反应发生，表明脂肪干细胞治疗有效。
Cassinotti等发表了在意大利米兰进行的自体骨髓造血干细胞移植治疗克罗恩病的Ⅰ、Ⅱ期临床研究。该项研究包括4例临床症状类似的克罗恩病患者，均为采用免疫抑制和抗肿瘤坏死因子治疗失败，其中2例还经历多次外科手术治疗。患者的克罗恩病情在细胞移植时均为活动期。自体外周血干细胞移植时未经任何免疫选择，全部回输。移植后3个月，所有患者均获得了临床症状的缓解，2例患者内镜检查所见也明显改善。后期随访，3例患者症状持续缓解。
年，发表于《柳叶刀》(Lancet)杂志的具有里程碑意义的Ⅲ期临床研究纳入了例难治性克罗恩病肛瘘患者，例患者被随机分配到单次瘘管内注射×10^6同种异体脂肪间充质干细胞（Cx组），例患者被随机分配至接受瘘管内注射24mL生理盐水作为对照组。该研究结果显示，至24周时Cx组患者肛瘘联合缓解率（临床查体、磁共振成像检查）高于对照组，分别为50.0%、34.0%，且Cx组患者可在更短时间获得肛瘘临床缓解，分别为6.7、14.6周。
García-Olmo等对5例克罗恩病合并瘘管患者行间充质干细胞试验治疗，除1例因细胞培养过程中细菌污染退出试验外，其余4例共8处瘘管均行自体间充质干细胞局部注射，随访12-30个月(平均22个月)，发现6处瘘管完全愈合(愈合率75%)，另2处瘘管部分闭合，未有不良反应，显示了间充质干细胞对克罗恩病合并瘘管有良好的治疗作用。
Ciccocioppo等对10例克罗恩病合并瘘管患者行自体间充质干细胞局部注射，最终7例达到完全愈合。Lee等在Ⅱ期临床试验中证实间充质干细胞局部注射，可以使克罗恩病合并瘘管患者的临床缓解率达到82%(27/33)。
正如前述，欧盟和韩国各有一款治疗克罗恩病的干细胞药物上市，其适应症分别是克罗恩病复杂性肛周瘘、复杂性克罗恩病并发肛瘘。相信不远的将来，国内也会有针对克罗恩病的干细胞药物上市。
扩展阅读
年首个干细胞新药获批上市
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