单克隆抗体类TNFi致肺外结核不良反应一例
患者，男性，28岁，因下腰背痛伴右下肢疼痛半年。
于年12月疼痛科就诊，当时查体：右侧“4”字试验（+），右侧骶髂关节压痛（+）；诊断“腰椎间盘突出症”，给予甲钴胺针局部治疗5次及刃针治疗，无明显好转。
年2月23日逐渐出现双侧下肢疼痛，给予加用安康信60mg/天+妙纳50mg，tid治疗，仍无好转。
年4月17日脊柱骨科就诊后建议风湿科就诊而转到我科门诊；追问病史如下：
下腰背痛4-5年，加重5月。有过敏性鼻炎，服用振源片。
夜间痛明显且严重，活动后减轻，晨起僵硬感，否认眼睛红肿，反复腹痛腹泻，排尿不适，否认其他关节肿痛或指/趾炎。偶有胸骨及肋骨疼痛。
HLA-B27+,血沉77，CRP：79.9。
DR：两侧骶髂关节符合强直性脊柱炎。
查体：神志清，双肺呼吸音清，心律齐，腹软，无压痛，双肾区无叩痛，腰椎无明显压痛，双下肢无水肿，右侧“4”字试验（+），右侧骶髂关节压痛（+）
诊断：强直性脊柱炎
处理：完善相关检查后，建议生物制剂治疗。
年4月17日胸部HRCT：左肺下叶小结节（2mm），余未见异常。肝肾功能正常。
年5月8日T-SPOT:21.3pg/ml；
知情同意沟通后，患者选择修美乐针40mg/2周一次治疗，因肺部未发现可疑结核灶，未使用预防抗结核治疗。
年5月9日开始修美乐40mg，一次。
年5月23日修美乐40mg，第二次，血沉31mm/h，安康信60mg，qd
患者腰背痛及腿痛症状迅速缓解，此后规律用药，停用安康信片，仍有反复鼻炎发作。
年9月4日复诊，无腰背或颈椎不适，无咳嗽等不适，血沉50mm/h，CRP15.6mg/L。再次升高，不放心，复查胸部HRCT：左肺下叶（薄IM）胸膜下可见小圆形高密度影，直径约4x3mm，左肺上叶可见斑点影（薄IM95），余两肺纹理清晰。
年10月9日复诊，无任何腰腿腿痛，无咳嗽腹痛腹泻，但血沉59mm/h，CRP19.7mg/L
年10月26日建议患者再次复诊血沉52mm/h，CRP17.5mg/L
未发现其他感染异常，仍继续使用修美乐针40mg，2周一次。
年11月5日（复习病史资料时发现）曾就诊过肛肠科，但从未与风湿科医生提及。
年12月18日风湿科复诊，主诉有咳嗽，白痰，无畏寒发热。复查胸部HRCT：左肺下叶（SE3,IM）胸膜下可见小圆形高密度影，直径约4x3mm，左肺上叶（SE3,IM）可见斑点状高密度影，余两肺纹理清晰。血沉80mm/h，CRP20.1mg/L，支原体IgM：阴性。
年1月7日建议患者呼吸科就诊排查肺部感染，无殊。
年1月13日普外科门诊就诊，主诉肛门部肿块伴疼痛1月（1月前无明显诱因下发现肛门肿块，伴肛门疼痛，无便血，曾予口服抗感染（头孢呋辛+甲硝唑片）治疗，症状无明显好转。）体格检查：神清，精神可，呼吸平，腹软，无压痛。肛检：外观无殊，KC位10-12点见离肛门1cm处可及大小约3*2cm肿块，有压痛。诊断：肛周脓肿：建议：手术治疗（患者需要调整上班时间）。同时给予门诊（头孢曲松针2.0g+甲硝唑针0.5g/天静滴）。
患者此时因为需要手术，不知生物制剂是否需要停药，才告知风湿科医师有此症状，立即嘱患者停用修美乐针，同时联系普外科手术医生，通知术前请风湿科会诊，局部脓肿必须查普通培养+结核分枝杆菌培养及涂片找病原菌。
年1月14日住院，肛检：KC位11-12点钟见皮肤破溃，红肿压痛，无明显中央波动感，伴脓性分泌物渗出,直肠指检进指6cm无殊，指套退出无染血。
年1月17日在腰硬联合下行肛瘘切除术+肛瘘挂线术，切口类别为Ⅳ类（感染切口）切口愈合等级为甲。术后予以抗感染、止痛、消肿、坐浴等对症治疗后恢复可。出院诊断：肛瘘，强直性脊柱炎。
自此，该患者之前血沉,CRP正常后再次升高原因水落石出——肛周结核感染。
后续，停用修美乐针，正规4联抗结核治疗，总疗程至今16月，后续停药后腰腿疼痛逐渐明显，给予安康信mg/天足量使用。
讨论
随着对强直性脊柱炎疾病认知的提升及新药物的不断研发，生物制剂已广泛应用于强直性脊柱炎的治疗。生物制剂治疗强直性脊柱炎循证及临床应用经验越来越丰富，生物制剂已成为强直性脊柱炎指南的推荐用药1。
在我国TNF-α抑制剂是临床强直性脊柱炎治疗应用最为广泛的生物制剂类型。TNF-α主要由单核细胞和巨噬细胞产生，具有促进中性粒细胞吞噬、抗感染、抗肿瘤等作用，参与机体正常的炎症反应和免疫反应。TNF-α抑制剂可通过阻断TNF-α进而发挥抗炎及免疫抑制作用，对多数风湿免疫性疾病具有良好的治疗效果。但是所带来的不良反应仍然需要临床重视。目前应用的TNF-α抑制剂有两大类，分别为单克隆抗体类（如英夫利昔单抗、阿达木单抗）和融合蛋白类（如依那西普）。
在临床使用过程中，单克隆抗体类TNFi使用过程中患者更容易罹患结核等感染性疾病，文献报道使用单克隆抗体类TNFi会增加患者1.94倍罹患结核的风险5。而融合蛋白类TNFi相比单抗类TNFi减少3-4倍的TB风险2。
ACR指南推荐强直性脊柱炎患者生物制剂治疗前，要进行充分结核筛查3，潜伏性结核患者：最少抗结核治疗1个月，再开始生物制剂治疗；活动性结核患者：抗结核三联或四联方案9个月，再次评估后决定是否开始生物制剂治疗。同样国内指南在使用生物制剂之前应进行TB筛查4。患者接受激素/免疫抑制治疗建议采用T-SPOT进行LTBI筛查5，有条件的建议优选IGRAs检测，尤其对于结核病及非结核分支杆菌高发区人群、卡介苗接种者、曾接受过免疫抑制治疗的患者、TST硬结≥10mm的患者，采用IGRAs检测相对必要，胸部CT较胸部X线片更可靠，病情需要时，可检查胸部CT8。
接受TNF-α抑制剂治疗前，潜伏性结核感染者应进行预防性抗结核药物治疗，活动性结核病患者则应预先进行规范的抗结核药物治疗；患者在使用TNF-α抑制剂治疗中出现可疑结核症状时，应及时就诊，以警惕单克隆抗体类TNFi治疗后致播散性结核病的可能；并且进行定期监测，如出现活动性结核病，应及时停用单克隆抗体类TNFi。国外观点：TB并不是患者再启动生物制剂治疗的禁忌症，罹患TB患者再次启动生物制剂治疗是可行的6。研究指出，患者罹患结核后再次启动生物制剂治疗并未出现结核的复发。
总之，强直性脊柱炎患者使用单克隆抗体类TNFi应当尤其注意TB发生的风险，结核的筛查是必须的，对于潜在风险患者预防性使用抗结核药物，并严密随访症状，尤其是不要忘记肺外结核，选择TB风险更低的融合蛋白类TNFi生物制剂有助于保证患者治疗疗效的同时减少相应的风险。
参考文献：
[1]DésiréevanderHeijde,etal,AnnRheumDis,;76:–
[2]CantiniF,etal.JRheumatolSuppl.May;91:47-55.
[3]SinghJA,etal.ArthritisCareResearch..
[4]肿瘤坏死因子拮抗剂应用中结核病预防与管理专家建议组.中华风湿病学杂志.;17(8):-.
[5]ArenasMirasMdelM,etal.BiomedResInt.;:.
[6]KimYJ,etal.Rheumatology(Oxford).Aug;53(8):-81
医师介绍：
蒋琼
副医院风湿免疫科主任助理
?浙江省医师协会风湿免疫医师分会青年委员
?浙江省医师协会风湿免疫医师分会痛风学组委员
?台州市医学会风湿免疫学组委员
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